Herr Prof. Prof. Schuhmann, Leiter der pädiatrischen Neurochirurgie am Zentrum für Neuro-fibromatosen des Universitätsklinikums Tübingen hat zu einer sehr gut organsierten und spannenden Veranstaltung eingeladen. Hochaktuelle Aspekte konnten in angeregten Diskussionen besprochen werden. Nach dem ausführlichen Vortragsteil gab es Diskussionen zu unklaren Patientenfällen.  Es wurde außerdem als ein gemeinsames Thema für Kooperationen die Selumitinib-Therapie bei Deletionspatienten mit Tumorload und problematischen inoperablen Tumoren vorgeschlagen. Die Veranstaltung wird im nächsten Jahr vermutlich in Berlin (PD Hernaiz-Driever) stattfinden. Die wesentlichen Inhalte der Vorträge seien im Folgenden dargestellt.

„Neurosonographie“ (Grimm, Tübingen)

Die Neurosonographie hat mit der Einführung der Linearsonden und neuer Techniken, wie der flexiblen Einstellung der Eindringtiefe (bei 6-16 MHz) einen Aufschwung erlebt, wenngleich viel Erfahrung für die Untersuchungen erworben werden muss. Sie scheint die MRT ersetzen zu können. Bis auf den Plexus lumbosacralis sind die Nerven in ihrem Verlauf hochauflösend darstellbar. Unter-schiede zwischen Neurofibromen, plexiformen Neurofibromen und Schwannomen sind sichtbar und demonstriert worden. Insbesondere im Vergleich zur MRT sind Gefäße mittels Duplex gut darstellbar. Erste Auswertungen von Untersuchungen an 27 Patienten ließen bei NF1-Patienten deutlich dickere Nerven im Vergleich zur NF2 und zu Kontrollen erkennen. Es konnten mehr multilokuläre plexiforme Neurofibrome mittels Ultraschall als mit der MRT identifiziert werden. Bei 90% aller NF1-Patienten fanden sich Neurofibrome, da mit der Methode auch sehr kleine Tumore detektiert werden konnten. MPNST konnten mittels Malignitätskriterien (Heterogenität, Nekrosen, Blutungen, verwaschene Grenze, Ödem, Verlust des „target sign“,  Vaskularisierung etc.) identifiziert werden.

Ins and Outs der simultanen PET/MRT bei NF1 (Gatidis, Tübingen)

Diese Art der Hybrid-Bildgebung bringt die Vorteile einer geringeren Strahlenbelastung und eines besseren Weichteilkontrastes mit sich. MPNST konnten aufgrund ihres erhöhten FDG-Stoffwechsels gut erkannt werden, obwohl manchmal die Unterscheidung zwischen benigne und maligne nicht ganz sicher gelingt. Die Patienten müssen ausführlich vorbereitet werden. Auf Signalanhebungen durch braunes Fett muss geachtet werden. Computergestützte, gezielte Punktionen von Tumorkonvoluten werden sehr gut ermöglicht.

Aufmerksamkeit und Kognition bei Kindern mit NF1: Ergebnisse einer Langzeitstudie (Heimgärtner, Kinderklinik Tübingen)

Die Erhebungen wurden in Hamburg und in Tübingen durchgeführt  und nur partiell dargestellt. Bei Kindern mit NF1 kommt das ADHS 10mal häufiger vor als bei Kindern ohne NF1 (30-50% der NF1-Kinder haben ein ADHS). Standardisierte Untersuchungen an 111 NF1-Patienten wiesen darauf hin, dass das ADHS die kognitive Leistung deutlich beeinflusst. NF1-Kinder ohne ADHS haben sogar einen IQ, der im normalen Durchschnitt liegt. Die Ergebnisse deuten darauf hin, dass der in der Literatur beschriebene niedrige IQ bei NF1 maßgeblich durch das ADHS bewirkt wird.

Intrahepatische plexiforme Neurofibrome (Vaasen, Duisburg)

Es wurden zwei Patienten mit großen plexiformen Neurofibromen in der Leber vorgestellt. Dies ist sehr selten, es gibt bislang nur 6 Berichte in der Literatur. Diskutiert wurde hier, dass dies aufgrund mangelnder Datenlage individuell zu behandeln ist, ggf. sind MEK-inhibitoren eine sinnvolle Therapie.

Update Genetik der Rasopathien (Zenker, Magdeburg)

Rasopathien beruhen auf einer Überaktivierung des RAS-Signalweges bei Ausprägung klinischer Symptome. Am Beispiel des Noonan- und Noonan-like-Syndroms wurde die Vielzahl der Gene dieses Signalweges dargestellt, die hier Mutationen aufweisen können (PTPN11, LZTR1, KRAS, SOS1, NF1 etc.). Überlappungen der Krankheitsbilder wie das Auftreten von Neurofibromen beim LEOPARD-Syndrom wurden dargestellt. Eine neue Gruppe der neurokutanen Syndrome stellen die MOSAIK-Rasopathien dar. Der Nachweis von MEK-Mutationen in arteriovenösen Malformationen und Nävi deutet auf eine unterschätzte Bedeutung der Mosaike für RAS-Mutationen hin. Warum LZTR1-Mutationen Rasopathie-Bilder bewirken ist unklar.

NF1-Mosaik (Brehms, Leuven)

Im CALM-only-Syndrom haben die Café-au-lait-Flecken einen gemeinsamen ersten NF1-Hit und einen zweiten, unterschiedlichen Hit, wobei keine andere Körperzelle ein NF1-Mutation aufzuweisen scheint. Es wurde in einer Kohorte von 38 Fällen zwischen einer milden generalisieren Form und einer lokalisierten Form (nur Neurofibrome, nur Café-au-lait-Flecken, nur ein plexiformes Neuro-fibrom etc.)  unterschieden. In Letzterer waren die Mutationen stets nur in den betroffenen Zellen und nicht in anderen Körperzellen nachweisbar. Das Problem der Mosaik-NF1 (MNF1) besteht darin, dass es mit schweren Komplikationen verbunden sein kann und die Mutation als Keimbahnmutation weitergegeben werden kann. Das Mutationsspektrum bei der MNF1 scheint anders zu sein.

NF1-assoziierte Tumore: Retinsäure, CRABP2 und MEK-Inhibitoren (Harder, Brandenburg Havel)

Die Ergebnisse von Zellkultur-basierten und tierexperimentellen Untersuchungen zur Rolle einer Behandlung von NF1-assoziierten Tumoren mit ATRA und /oder MEK-Inhibitoren wurde vorgestellt. Es konnte nachgewiesen werde, dass MPNST auf die Behandlung mit ATRA und zwei verschiedenen MEK-Inhibitoren ansprechen, wobei die Kombination beider Medikamente die Wirkung deutlich verstärkt. In einer Zelllinie konnte nachgewiesen werden, dass der Verlust von RXRƔ mit einer Resistenz für die ATRA-Behandlung verbunden ist. Die von der Retinsäure unabhängige onkogene Eigenschaft von CRABP2 wurde erläutert. Im Gesamtkontext und unter Berücksichtigung der aktuellen Literatur scheint die Bedeutung der MEK-Inhibitoren zur Therapie von MPNST unterschätzt.  

NF2-Gen: neue genetische Erkenntnisse und mögliche therapeutische Ansatzpunkte (Morrison, Jena)

Bestimmte Prozesse können dazu führen, dass Schwannzellen dedifferenzieren und zu „Reparatur-zelllen“ werden. Sie organisieren dann als Progenitorzellen die Reparatur des Nervs. Auslöser hierfür können gestörte Regelkreise sein, wobei eine Assoziation zur Tumorentwicklung besteht. Diese Auslöser sind z.B. traumatische Schäden oder chronische Entzündungen, aber auch der Mangel von Merlin in Axonen bei der NF2, der zur verminderten Expression von NRGIII führt und mit einer erhöhten Expression von ErbB2 verbunden ist. Eine mögliche Therapie wäre der Ersatz durch humanes rekombinates NRG1.

New players in vestibular schwannoma pathogenesis (Hummel, Würzburg)

Es wurden zwei Kandidaten vorgestellt, die neue Ziele für eine therapeutische Intervention aufgrund ihrer Überexpression sein könnten: ADAM9 und CXCR4. Es wurde zur Etablierung von 3D-Zellkulturmodellen Stellung genommen.

Avastintherapie bei inoperablem sporadischem Schwannom (Mautner, Hamburg)

Eine Patientin mit einem massiven, sporadischen Schwannom des Beckens wurde vorgestellt. Im Tumor gelang der Nachweis der üblichen, mit Neurofibromatosen assoziierten  Mutationen, nicht. Aufgrund der Expression von VEGFR2 wurde bei unbeherrschbarer Klinik eine Avastin-Therapie durchgeführt, die zu einer 30%igen Volumenreduktion führte und die Symptome positiv beeinflusste.

Therapiekonzept mit ABI und ABM (Lesinski-Schiedat, Hannover)

Es wurden diverse audiometrische Interventionen vorgestellt. Die deutlichen Unterschiede zwischen Cochlea- und Hirnstammimplantaten bezüglich des Sprachverständnisses diskutiert und das Mittelhirn-Implantat vorgestellt.

Vaskulopathie bei NF2-Kindern als Erstsymptom (Gugel, Tübingen)

Es wurden drei Fälle vorgestellt, bei denen es zu einem Hirnstamminfarkt als Erstmanifestaion gekommen ist sowie ein Fall mit einem Aneurysma der Arteria cerebri media. In der Literatur gibt es bislang nur 5 weitere solcher Fälle. Es wurde an eine Vaskulopathie gedacht, allerdings gibt es keine histologischen Befunde oder andere Hinweise auf die genaue Pathogenese.

MR-Neurografie peripherer Nerven bei NF2 und Schwannomatose (Godel, Heidelberg)

In einer Studie, die 16 Patienten mit Schwannomatose, 14 Patienten mit NF2 und 24 Kontrollen inkludierte, konnten markante Unterschiede zwischen NF2 und Schwannomatose detektiert werden:  In allen Fällen war bei der Schwannomatose das Spinalganglion nicht in den Tumor einbezogen, während es bei der NF2 regelmäßig befallen war. Es gab bei der Schwannomatose keine Volumen-unterschiede der Spinalganglien, während bei der NF2 eine Schwellung und Hypertrophie auffiel. 

FET-PET (Hernaiz-Driever)

Die FET-PET bietet im Vergleich zur üblichen Diagnostik wichtige Zusatzinformationen zur Tumorausdehnung und zum Tumorstoffwechsel von Hirntumoren. In einem von der Kinderkrebs-stiftung geförderten Projekt sollen 160 Patienten mit Gliomen (50% HGG, 50% LGG) im Therapie-verlauf untersucht werden. Es werden neue Erkenntnisse zur Bedeutung der Methode erwartet. 

LOGGIC Europe (Hernaiz-Driever)

Es wird ein europäisches Register für Patienten mit LGG aufgebaut. Neben verschiedenen Armen (Observation, Behandlungsprotokolle usw.) wird untersucht, ob bei NF1 assoziierten LGG die Therapie mit MEK-Inhibitoren der Chemotherapie mit Vincristin/carboplatin (derzeitiger Standard) überlegen ist, wobei ein wichtiger Endpunkt das Sehen bzw. der Visuserhalt sein soll. Es wurde um Kooperation gebeten.

ADHS -Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung; ATRA –    all-trans retinoic acid / Retinsäure; CRABP2 – cellular retinoc acid binding protein, zelluläres Retinsäure bindendes Protein; HGG – high grade glioma, malignes Gliom; IQ – Intelligenzquotient; LGG – low grade glioma, niedriggradiges Gliom

Bericht über den 21. Workshop der AG Neurofibromatosen am 2.12.2017 in Tübingen