Eine Arbeitsgruppe um Frau Prof. Dr. Harder hat eine bislang unbekannte, bedeutende Struktur des vom Neurofibromatose Typ1-Gen kodierten Proteins, Neurofibromin entdeckt.
Neurofibromin formt offenbar nicht nur Dimere (zwei zusammengelagerte Proteine), sondern auch flexible Homo-Tetramere (vier gleichartige, zusammengelagerte Proteine). Das Preprint-Manuskript „Structural basis of neurofibromin tetramerization and dimer-tetramer equilibrium“, das von Shutian Si, Christian Tüting, Swanhild Lohse, Katharina Landfester, Ingo Lieberwirth, Panagiotis L. Kastritis und Anja Harder veröffentlicht wurde, ist ein Meilenstein im Verständnis dieses komplexen Proteins (https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2025.02.13.638105v1.)
Menschliches Neurofibromin ist sehr wichtig für die Tumorsuppression (Unterdrückung der Tumorentstehung) und hat viele Funktionen. Es interagiert mit zahlreichen anderen Proteinen. Die Arbeitsgruppe hat mittels Kryo-Elektronenmikroskopie eine neue Tetramerstruktur entdeckt, die die Sicht auf die Bindungspartner und die Funktionen von Neurofibromin verändert. Die Arbeitsgruppen von Anja Harder (Medizinische Fakultät) und Panagiotis Kastritis (Labor für Biomolekulare Forschung, Kryo-Elektronenmikroskopie & Computational Structural Biology, Biozentrum) an der Martin-Luther-Universität Halle und die Gruppe von Ingo Lieberwirth (Max-Planck-Institut für Polymerforschung in Mainz) haben gemeinsam eine erweiterte Strukturanalyse durchgeführt und AlphFold 3 eingesetzt, um das Forschungsfeld der Neurofibromatose Typ 1 (NF1) zu verändern.
Dies ist neu:
- – Neurofibromin bildet nicht nur ein Dimer, sondern auch ein Tetramer mit dihedrischer Symmetrie
- – das Dimer wurde auf 3.3 Å und das Tetramer auf 4,26 Å hochaufgelöst
- – das dynamische Dimer: Tetramer-Gleichgewicht beträgt 4:1
- – das Tetramer bildet eine zentrale Pore und ist durch den C-Terminus und flexible Schleifen organisiert
- – es gibt eine allmähliche Starrkörperverschiebung der Neurofibromin-Dimere (siehe Video zur Bewegung der Struktur: VIDEO), an der Bewegung sind
- α-Helices mit HEAT-Repeats beteiligt
- – bei der Tetramerbildung werden Bindungsstellen für Mikrotubuli und die Eiweiße Syndecan, Östrogenrezeptor und 14-3-3-Proteine verdeckt