Forschungsprojekt
Prof. Dr. Victor-Felix Mautner
Facharzt für Neurologie und Psychiatrie und Leiter Bereich Phakomatosen am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Neurozentrum – Klinik für Neurologie, Martinistrasse 52, 20251 Hamburg
Melanie Spyra
Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf
Fördersumme: 25.000 Euro
»Zielgerichtete Therapie maligner Nervenscheidentumore bei Neurofibromatose Typ 1«
Patienten mit Neurofibromatose Typ 1 weisen ein hohes Risiko für die Entstehung von malignen peripheren Nervenscheidentumoren (MPNST = malignant peripheral nerve sheath tumor) auf. Diese sind sehr aggressive und bösartige Tumoren. Die Prognose für MPNST ist extrem schlecht und die Entstehung eines MPNSTs ist der Hauptfaktor für die reduzierte Lebenserwartung der NF1 Patienten. Die konventionelle Chemotherapie zeigt sich bei den MPNST als kaum wirksam. Die Etablierung neuer zielgerichteter Medikamente ist daher essentiell.
Bisherige Studien zeigten, dass die PI3K/AKT/mTOR Signalwege beim MPNST-Wachstum eine wichtige Rolle spielen. Die Unterdrückung eines Signalweges ist jedoch oft nicht ausreichend, um das Wachstum der Tumoren zu supprimieren, weil andere Signalwege kompensatorisch hochreguliert werden. In dem von Nothing is Forever e.V. unterstützten Projekt testen wir daher eine Kombination von Medikamenten, die zielgerichtet auf mehrere Signalwege einwirken.
Dabei wurden zuerst die Medikamente MK-2206 und AZD8055 eingesetzt. Für die MPNST-Zellen, die im Labor kultiviert wurden, zeigte die kombinierte Gabe dieser beiden Medikamente (allosterischer pan-AKT Inhibitor MK-2206 und der mTORC1/mTORC2 Inhibitor AZD8055) eine signifikante synergistische supprimierende Wirkung. Das bedeutet, dass in der Zellkultur die Kombination beider Medikamente einen additiven Effekt zeigten, der der Einzelgabe jedes Medikamentes deutlich überlegen war. Daraufhin wurde die Kombination von diesen zwei Medikamenten im Tiermodell an Mäusen getestet, denen MPNST implantiert wurden. Dazu wurde das Tumorwachstum bei der Maus unter Medikamentengabe im Tier-MRT überprüft. Das Ergebnis war leider negativ, d.h., das Wachstum von MPNST in Mäusen wurde nicht unterdruckt. Die Untersuchung des MPNST-Gewebes der Mäuse, die mit den Medikamenten MK-2206 und AZD8055 behandelt wurden, zeigte eine erneute Aktivierung der AKT und mTOR-Signalwege. Diese Ergebnisse zeigen, dass weitere zusätzliche Medikamente erforderlich sind, um die Signalwege komplett zu blockieren. Daher wurde ein drittes Medikament in der Zellkultur (AZD6244) an den MPNST-Zellen im Labor getestet. Molekulares Target des AZD6244 ist MEK1/2 aus dem Signalweg RAS/RAF/MEK/MAPK. Die Ergebnisse zeigten eine synergistische Wirkung der 3 Medikamente. Ob diese Medikamentenkombination das MPNST-Wachstum in Mäusen unterdrückt, muss in zukünftigen Studien überprüft werden.
Zusammengefasst ergeben sich aus der vorliegenden Studie wertvolle Information bezüglich der Rolle der Signalwege beim MPNST-Wachstum. Vor allem, die initiale Wirkung der Kombination von zwei Medikamenten scheint schnell durch weitere Signalwege kompensiert zu werden. Die Studie deutet darauf hin, dass die Kombination von drei oder sogar mehreren Medikamenten erforderlich ist, um die verschiedenen Signalwege zu unterdrücken und damit eine langanhaltende Wirkung zur Wachstumssuppression von MPNSTs zu erzielen.
Prof. Dr. Victor-Felix Mautner Melanie Spyra
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